Фамилия Жиренко образована по распространённой в украинской ономастике модели: к основе прозвища добавили суффикс -енко, который в XVI–XVII веках означал «сын» или «потомок». Исходное прозвище — Жир. В народе жиром могли называть человека зажиточного, «жирного» в смысле богатого, либо полного, тучного. В старину такие прозвища часто указывали на социальное положение: «жирный мужик» — не обязательно толстый, скорее состоятельный, имеющий достаток. Позже прозвище Жир закрепилось как наследственное имя и полностью вытеснило крестильное в быту и документах.

Суффикс -енко типичен для Левобережной Украины, особенно для Полтавщины, Черниговщины и Слобожанщины. Это даёт основание предполагать, что предки Жиренко происходили именно из этих земель. В казачьей среде фамилии на -енко были особенно распространены: они фиксировали принадлежность к роду, а не к сословию, поэтому среди казаков и крестьян встречались одинаково часто.

В отличие от фамилий на -ов/-ев, где прозвище отца превращалось в притяжательное прилагательное, Жиренко — это прямая патронимическая форма: «чей?» — «Жиренко», то есть «сын Жира». Такая модель образования говорит о том, что фамилия сложилась не в великорусских, а именно в украинских говорах. При этом в русском языке она не изменила окончания, сохранив типичное для малороссийских фамилий ударение на втором слоге.

Встречается и версия, что основа «жир» могла быть не прозвищем, а мирским именем-оберегом. В древнерусской традиции детей иногда нарекали именами с «некрасивым» значением, чтобы отвести злые силы. Однако для фамилии Жиренко эта гипотеза менее правдоподобна: прозвище Жир в значении «богач» или «толстяк» фиксируется в письменных источниках XVII века, и именно от него естественнее всего образовалась патронимическая форма.

В современных документах фамилия встречается в основном в восточных областях Украины и в южных регионах России, куда переселялись украинские крестьяне и казаки в XVIII–XIX веках.