Фамилия Жирухина образована от личного имени или прозвища Жируха. В основе лежит слово «жируха», которое в разных диалектах имело несколько значений. Самое распространённое толкование — «раздолье, приволье». Если имя давалось как мирское, родители могли назвать ребёнка Жирухой с пожеланием, чтобы он прожил жизнь в достатке, не зная печалей и нужды.

Однако значение могло быть и прозаичнее. В ряде говоров «жируха» означала «богач». Тогда прозвище отражало либо реальный социальный статус человека, либо его стремление к богатству. Не исключено и описание внешности: некоторые исследователи связывают слово «жир» с полнотой, но для фамилии Жирухина эта версия менее вероятна — суффикс -ух- чаще указывает на отвлечённое качество или занятие, а не на физический признак.

В «Ономастиконе» С. Б. Веселовского зафиксирован крестьянин Жируха Лукьян Карпов, живший в 1638 году. Это реальное историческое лицо, и его имя — прямое свидетельство бытования основы в допетровской Руси. Фамилия Жирухина образовалась по стандартной модели: к основе Жирух- добавился суффикс принадлежности -ин, указывающий на родство («чей?» — «Жирухин сын»). Со временем окончание адаптировалось под женский род — Жирухина, но в мужском варианте фамилия звучит как Жирухин.

С точки зрения географии, фамилия встречается в центральных и северных областях России, где были распространены диалектные слова с корнем «жир» в значении «достаток, изобилие». В южных говорах она почти не фиксируется. Редкий суффикс -ух- делает фамилию отличимой от более частых Жиров, Жирнов или Жирных — он указывает на конкретное индивидуальное прозвище, а не на обобщённый признак.