Фамилия Жупаненко отчетливо украинского происхождения, и её разумнее всего начать разбирать с суффикса. Модель на -енко — типичный патроним (фамилия по отцу) для Левобережной и Степной Украины, где такие фамилии массово закрепились в XVII—XVIII веках. Она означает «сын» или «потомок» человека, которого звали Жупан.

С основой сложнее, и здесь кроется главная интрига фамилии. Корень «жупан» многозначен. Самая прямая версия — от слова «жупан» как обозначения верхней мужской одежды, род кафтана или полукафтана, распространенного у поляков, украинцев и в Венгрии. В этом случае Жупаном могли прозвать портного, который шил такую одежду, или, реже, человека, который постоянно ее носил — например, зажиточного крестьянина или мелкого шляхтича. Параллель с фамилией Шубенко или Кожуховский здесь прямая: ремесло или характерная деталь гардероба становилась прозвищем.

Вторая, не менее правдоподобная версия, уводит в административную сферу. У южных славян, в первую очередь в Хорватии, Словении и у венгерских сербов, «жупан» — это старое название выборного или назначаемого главы области (жупы). В русском и украинском языках это слово закрепилось скорее как исторический термин, но прозвище могло прийти с переселенцами с Балкан или из Закарпатья. Тогда Жупаненко — это «внук жупана», то есть потомок сельского старосты или управляющего округом. Эта версия объясняет, почему фамилия не стала массовой, как Кузнецов: исходное слово было редким для основной массы украинских крестьян.

Третья версия, которую часто можно встретить в любительских словарях, — связь с польским «żupan» (кафтан) и венгерским «zsipán» (начальник). Спор между «портным» и «начальником» решается просто: в условиях Украины XVII—XVIII веков, где польская и венгерская знать оказывала влияние, оба значения могли бытовать одновременно. Но для простого крестьянина, получившего прозвище, «жупан» скорее означал конкретный предмет одежды, чем должность. Поэтому версия с портным или владельцем жупана выглядит чуть убедительнее для массового случая, хотя версия о происхождении от должности не исключена для отдельных родов.

Фамилия Жупаненко не относится к числу сверхраспространенных, но и не является уникальной. Она встречается преимущественно на территории Украины, особенно в центральных и восточных областях, а также среди потомков украинских переселенцев на Кубани и в Сибири. Второй вариант написания, Жупаненко, является единственно верным для этой модели; вариант с одной «н» (Жупаненко) встречается, но это уже орфографическая ошибка, возникшая при русификации документов.