Фамилия Афендико — редкий случай, когда греческое происхождение не вызывает споров. Она образована от слова «афендис» (αφέντης) — «господин, хозяин, владыка». В греческом языке это обращение к знатному человеку или духовному лицу, аналог турецкого «эфенди», но с более ранней историей. Суффикс «-ко» — типичный украинский или южнорусский патронимический суффикс, который присоединяли к прозвищам и именам, чтобы указать на потомка. Таким образом, Афендико — «сын господина» или «потомок того, кого звали Афендис».

Вероятнее всего, фамилия сложилась на землях Новороссии или Кубани, где в XIX веке оседали греческие переселенцы из Османской империи. Греки, бежавшие от турецкого гнёта, часто получали прозвища по социальному статусу или роду занятий. «Афендис» могло быть ироничным прозвищем для человека, который держался с достоинством, или, наоборот, реальным титулом сельского старосты или священника. Сама модель «греческая основа + славянский суффикс» типична для фамилий греков Приазовья — например, Хаджико, Янко, Павленко. В чисто греческой среде фамилия звучала бы как Афендис или Афендулис.

Встречается написание с одной «ф» — Афендико, но вариант с удвоенной «фф» (Аффендико) — результат поздней канцелярской ошибки или влияния итальянского affendere («обижать»), что этимологически неверно. В современных базах данных фамилия локализуется в Краснодарском крае, Ростовской области и в Греции (в форме Αφεντάκης, Αφεντούλης). Известных носителей, оставивших след в истории, нет — фамилия осталась в тени, сохраняя память о тех, кого в греческих сёлах называли «господином» не по рождению, а по уважению.