Фамилия Афенко напрямую связана с прозвищем Афеня (в старом произношении — Офеня). Так на Руси называли странствующих торговцев-коробейников. Офени ходили по деревням и малым городам с самым ходовым товаром: от книг, бумаги и иголок до сыра, колбасы и украшений. Эти торговцы славились не только смекалкой, но и собственным тайным языком — «феней», на котором переговаривались при покупателях, чтобы скрыть цены или обсудить сделку. Именно этот арго дал начало слову «феня» в современном значении.

Модель образования фамилии типична для восточноукраинских и южнорусских земель. Суффикс -енко указывает на «маленького» или «потомка»: Афенко — буквально «сын Афени» или «тот, кто из рода Афени». В отличие от великорусских фамилий на -ов/-ев, где ударение часто падает на основу, фамилии на -енко сохраняют ударение на суффиксе или на конце (Афенко́). Эта модель широко распространена в Черниговской, Полтавской, Харьковской губерниях, где офенский промысел был особенно активен.

Сам корень «афеня» имеет спорное происхождение. По одной версии, это искажённое греческое «Афины» (афинянин) — через торговые связи с греками. По другой, более правдоподобной, слово восходит к диалектному «офеня» — «торгаш, мелочник», которое этимологи связывают с древнерусским «обин» (общий, общинный) или с тюркскими заимствованиями. В любом случае, основа прозвища — не личное имя, а род занятий.

Встречаются варианты написания: Афенко, Офенко, Афинко. В документах XVII–XVIII веков фамилия фиксируется в реестрах запорожских казаков и в переписных книгах Слободской Украины. Носители фамилии не принадлежали к дворянству — это были мещане, казаки и крестьяне, чьи предки действительно промышляли разносной торговлей.