Фамилия Афенина — женская форма, а её мужской вариант Афенин образовали от имени или прозвища Афеня. Это уменьшительная форма, которая восходит к двум возможным источникам. Первый — каноническое имя Афиноген, от греческого «рождённый от Афины». Второй — имя Евфимий, которое в быту звучало как Ефим, а с учётом «аканья» — Афим. Отсюда и пошло: Афим — Афеня. Суффикс -ин в фамилии указывает на принадлежность: Афенин буквально значит «сын Афени». Такая словообразовательная модель закрепилась в русских фамилиях в XVI–XVII веках.

Фамилия могла возникнуть в южнорусских или среднерусских областях, где «аканье» было нормой. В архивных записях XIX века Афенины встречаются в Тульской, Рязанской и Калужской губерниях — как раз в зоне устойчивого аканья. Встречается фамилия нечасто, что говорит о локальном происхождении: вероятно, родоначальник жил в одном селе или уезде, и фамилия не получила широкого распространения.

Менее вероятная, но возможная версия — связь с местным словом «афеня» (офеня), то есть бродячий торговец, коробейник. Офени ходили по деревням с товаром, и прозвище Офеня могло прикрепиться к человеку, занятому этим ремеслом. Однако в таком случае форма фамилии была бы Офенин, а не Афенин, хотя в «акающих» говорах разница стиралась. Социально носители фамилии Афенин относились к крестьянскому или мещанскому сословию — дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано.