Фамилия Афенина — женская форма фамилии Афенин, а та, в свою очередь, образована от прозвища или имени Афеня. В основе лежит просторечная форма канонического имени Афиноген (от греческого «рождённый от Афины») или же имя Евфимий (в бытовом произношении — Ефим, Афим). В русских говорах «аканье» превращало начальное «Е» в «А»: Ефим — Афим, а уменьшительная форма давала Афеня. Таким образом, предок был Афеней — так в быту звали Ефима или Афиногена.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Афенин — «сын Афени». Это типичная модель русских фамилий, закрепившаяся в XVI–XVII веках. Фамилия могла возникнуть в южнорусских или среднерусских областях, где «аканье» было нормой. Встречается она нечасто, что говорит о локальном происхождении: вероятно, родоначальник жил в одном селе или уезде, и фамилия не получила широкого распространения.

Менее вероятная, но возможная версия — связь с местным словом «афеня» (офеня), то есть бродячий торговец, коробейник. Офени ходили по деревням с товаром, и прозвище Офеня могло прикрепиться к человеку, занятому этим ремеслом. Однако в таком случае форма фамилии была бы Офенин, а не Афенин, хотя в «акающих» говорах разница стиралась.

Социально носители фамилии Афенин относились к крестьянскому или мещанскому сословию. Дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано. В архивных записях XIX века Афенины встречаются в Тульской, Рязанской и Калужской губерниях — как раз в зоне устойчивого аканья.