Фамилия Агафонцева образована от имени Агафонец — уменьшительно-притяжательной формы от канонического имени Агафон. В греческом языке «агатон» означает «добро» или «благо». Аффиксы -ц- и -ец- в русской традиции указывали на принадлежность: Агафонец буквально переводится как «сын Агафона» или «принадлежащий к роду Агафона».

Имя Агафон носили несколько религиозных деятелей: римский папа Агафон (678–682 годы), Иерусалимский патриарх Агафон (950–964 годы), а также двое мучеников, чья память приходится на 10 января и 14 февраля (по юлианскому календарю). Скорее всего, имя давали в честь одного из этих святых.

В русской ономастике фамилии на -цев/-цов встречаются реже, чем на -ов или -ин. Суффикс -цев (в форме Агафонцев) указывает на патроним — отчество, застывшее в родительном падеже множественного числа: «из рода Агафонцевых». Форма Агафонцева — женский вариант той же фамилии, сохранивший окончание по грамматическому роду.

Фамилия Агафонцева и её мужской вариант Агафонцев — относительно редкие. Они не встречаются в списках московского боярства или в ранних переписных книгах центральных уездов, что может говорить о более позднем закреплении фамилии в крестьянской или мещанской среде. Вероятно, предки носителей фамилии были либо выходцами из северных или поволжских регионов, где суффикс -цев был распространён, либо получили фамилию уже после отмены крепостного права, когда многие крестьяне оформляли документы по имени деда или отца.