Фамилия Армянишин образована от прозвища Армяниша — так на Руси могли назвать человека, прибывшего из Армении или имевшего армянские корни. В основе лежит этноним «армяне», который в древнерусском языке закрепился через греческое посредство. Самоназвание народа — «хай» — в русской традиции не использовалось, поэтому в качестве прозвища взяли внешнее название, известное с античных времён. Геродот в V веке до н. э. именует народ арменами, а Ксенофонт оставил подробные записи об их быте. Ещё раньше, в XXIII веке до н. э., в клинописи шумерского царя Нарам-Суена упоминается регион Армянского нагорья — это на тысячу лет опережает первое упоминание Урарту.

Суффикс -ишин в фамилии — притяжательный, он указывает на принадлежность: «чей?» — Армянишин, то есть сын, потомок или человек из семьи Армяниши. Такая модель характерна для западнорусских и украинских фамилий, где -ишин (или -ишен) встречается чаще, чем в северных и центральных областях. Это позволяет предположить, что фамилия закрепилась не в Московской Руси, а на территориях, граничивших с Речью Посполитой, — в Смоленщине, на Брянщине или в Малороссии.

Массовое появление армян в России началось в XVII веке, когда правительство стало поощрять торговлю с Востоком и переселение армянских купцов на южные и вновь приобретённые земли. Прозвище Армяниша могло закрепиться за переселенцем или за русским, который вёл дела с армянами и получил такое прозвище за связи или внешность. Фамилия Армянишин фиксируется в документах нечасто, но её носители встречаются прежде всего на юге России и в украинских областях, что согласуется с историей армянских колоний в Крыму и на Дону.