Фамилия Большухины образована от прозвища или мирского имени Большуха. В её основе лежит прилагательное «большой», но значение этого корня могло быть разным. Чаще всего Большухой называли человека крупного телосложения — это самая прямая и очевидная версия. Однако слово «большой» в старину имело и социальный оттенок: так могли прозвать зажиточного, богатого или знатного человека, то есть «большого» в смысле влиятельного. Таким образом, прозвище могло указывать либо на внешность, либо на положение родоначальника.

Существует и другая, не менее правдоподобная версия: Большуха — это не прозвище, а мирское имя. В крестьянской среде старшего сына нередко называли Большуком или Большухой, чтобы выделить его среди братьев. Имя давалось по порядку рождения, а не по характеру или внешности. Если принять эту версию, фамилия Большухины — это отчество-полуотчество: «чей?» — Большухин, то есть сын Большухи.

Фамилия образована по стандартной модели на -ин, что типично для русских фамилий от основ на -а/-я. Суффикс -ин указывает на принадлежность: Большухин — «сын Большухи». Такая модель была особенно распространена в северных и центральных регионах России. Словообразовательно фамилия прозрачна и не содержит редких или диалектных элементов, что говорит о её относительно позднем и массовом происхождении.

Точное место и время возникновения фамилии Большухины установить сложно: процесс закрепления фамилий в разных слоях населения шёл несколько столетий. Однако можно уверенно сказать, что фамилия не относится к аристократическим — её носители, скорее всего, были крестьянами или посадскими людьми. В ономастических словарях фамилия не упоминается в числе древних боярских родов, что подтверждает её «народное» происхождение.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Большаков, Большагин, Большанин — показывает, что все они образованы от одного корня, но с разными суффиксами. Большухины стоят особняком благодаря суффиксу -ух-, который в русских прозвищах часто придаёт оттенок фамильярности или уменьшительности (сравните: старуха, матуха). Это может говорить о том, что прозвище Большуха бытовало в семейном или деревенском кругу, а не в официальных документах.