Фамилия Дерезко звучит на южнорусский и украинский лад — характерный суффикс -ко выдает в ней выходца с земель, где когда-то говорили на диалектах малорусского наречия. В основе лежит слово «дереза», которое в разных говорах означало одно из двух: либо колючий кустарник (обычно дерезу называют крушиной или ежевикой), либо сварливого, язвительного человека. В украинском языке «дереза» — это еще и растение, и цепкий, приставучий человек.

Прозвище Дереза в XVI–XVII веках давали людям с колючим характером — тем, кто постоянно спорил, задирался или не давал прохода соседям. Встречается оно в реестрах запорожских казаков и в писцовых книгах южных уездов России. Фамилия Дерезко, скорее всего, образована от этого прозвища по модели «Дереза + уменьшительный суффикс -ко»: так на Руси и в Речи Посполитой часто называли младшего родственника или потомка — буквально «маленький Дереза» или «сын Дерезы». Впрочем, не исключено, что прозвище Дерезко получил и сам носитель, если отличался ершистым нравом с юности.

Менее вероятная, но возможная версия — происхождение от географического названия. В Беларуси и на Украине есть несколько сел и урочищ с корнем «дерез-» (например, Дерезино, Дерезовка). Тогда фамилия указывала бы на выходца из такого места. Однако для суффикса -ко такая топонимическая модель менее типична — чаще встречаются фамилии на -ский.

В отличие от распространенных фамилий вроде Дерезин или Дерезов, форма Дерезко сохранила старую уменьшительную огласовку, что делает её более архаичной. Встречается она в основном на территории современной Украины, в Белгородской и Воронежской областях России, а также среди потомков украинских переселенцев в Сибири и на Дальнем Востоке.