Фамилия Дернышов — редкая и с неочевидной на первый взгляд основой. Если отбросить типичный русский суффикс -ов (указывающий на принадлежность: «чей?» — Дернышов, то есть сын Дерныша), остаётся прозвище Дерныш. Именно в нём ключ к происхождению.

Самая прямая версия связывает Дерныша с диалектным словом «дёрн» — верхний слой почвы, густо переплетённый корнями травы. В говорах «дёрном» называли не только землю, но и ленивого, неповоротливого человека, которого, как дёрн, с места не сдвинешь. Реже — того, кто дёргает, суетится (от глагола «дёргать»). Прозвище Дерныш мог получить крестьянин, работающий с дёрном (например, снимающий его для строительства или топлива), либо человек с медлительным, тяжёлым характером.

Менее вероятна, но не исключена связь с другим корнем: в новгородских и псковских говорах «дерныш» — это небольшой деряб, то есть птица из семейства дроздовых. В этом случае прозвище дали бы певчему или крикливому человеку, либо тому, кто ловил таких птиц.

Суффикс -ыш в основе Дерныш — характерный для русских прозвищ уменьшительно-пренебрежительный (сравните: глупыш, крепыш, малыш). Он указывает, что прозвище было не официальным, а бытовым, деревенским. Фамилии на -ышов встречаются реже, чем на -ов или -ин, что делает Дернышова заметной даже среди однокоренных фамилий. Сравните: Дернов (от «дёрн»), Дергачёв (от «дёргать») — Дернышов стоит особняком по словообразовательной модели.

Социально фамилия, скорее всего, крестьянская. В документах XVIII–XIX веков её могли записать как Дернышев (с «е» вместо «ы» под влиянием аканья или просто из-за ошибки писаря), но исходная форма с «ы» — более архаичная и точная. География бытования фамилии не широкая: встречается в основном в центральных и северо-западных областях России, что косвенно подтверждает диалектную природу корня.