Фамилия Ефисов — один из тех случаев, когда исходное имя претерпело заметное фонетическое изменение, а в основе лежит крестильное имя. Самая вероятная версия — происхождение от канонического имени Евфимий (в просторечии Ефим, Ефимий). В русских говорах, особенно в южнорусских и украинских, начальное «Ев-» через аканье и упрощение могло перейти в «Ев-» → «Еф-», а в отдельных диалектах — дать вариант с «ф» вместо «в» (Ефимов → Ефисов). Суффикс -ов указывает на типичную русскую модель образования: Ефис — это краткая, бытовая форма от Ефим (через стадию Ефим → Ефимка → Ефис либо через переосмысление Ефис как Ефим с заменой -им на -ис). То есть фамилия буквально означает «сын Ефиса», а Ефис — это человек по имени Ефим.

Менее распространённая, но не исключённая гипотеза связывает фамилию с прозвищем Ефис. В некоторых говорах «ефис» могло быть диалектным вариантом слова «ефес» (рукоятка холодного оружия), но это скорее случайное созвучие, так как прозвища от названий частей оружия встречаются редко. Более правдоподобно, что основа восходит к имени Иосиф — через его просторечную форму Осип, а от неё — вариант Есип, который в диалектах мог звучать как Ефис (с заменой «с» на «ф» в стечении согласных). Однако связь с Евфимием проще и надёжнее: в ономастике хорошо известен переход «Евфим» → «Ефим» → «Ефис» с отпадением конечного -им.

Фамилия Ефисов редка и не имеет широкой географической привязки. В дореволюционных списках она встречается спорадически, в основном в центральных губерниях России и в Поволжье, где бытовали акающие говоры. Социальный состав носителей — преимущественно крестьяне и мещане: фамилия не принадлежала дворянским родам и не фиксируется в родословных книгах. В современной России фамилия остаётся малочисленной, что делает её интересным объектом для локальных генеалогических поисков: носители, скорее всего, происходят из одного или нескольких близких регионов.