Фамилия Гладкевич построена по модели, характерной для украинской, белорусской и польской ономастики: суффикс -вич указывает на происхождение от отца («чей?» — «Гладков сын», «сын Гладкого»). В основе лежит прозвище Гладкий, которое давали человеку дородному, холёному и сытому — в старину такие внешние признаки ассоциировались с достатком и здоровьем. В польской традиции Гладким или Гладышем могли называть также франта, белоручку или щеголя, то есть человека, следящего за собой и одеждой.

Фамилия закрепилась в землях бывшей Речи Посполитой, где суффикс -евич/-ович был распространён среди шляхты и мещан, но позже стал массовым в крестьянской среде. Поскольку прозвище Гладкий могло относиться и к характеру (покладистый, уживчивый человек), нельзя исключать, что фамилия отражала не только внешность, но и нрав предка.

Словообразовательный ряд с тем же корнем даёт родственные фамилии: Гладков (восточнославянская, с русским суффиксом -ов), Гладких (сибирская и севернорусская модель -их), Гладышев (от варианта прозвища Гладыш). Гладкевич стоит особняком: суффикс -вич в чистом виде — самый надёжный маркер западнорусского или польского происхождения. В документах XIX века фамилия встречается на территории современных Брестской, Гродненской областей Беларуси, а также в Волынской губернии, что подтверждает её ареал.