Фамилия Гнатишина образована от имени, а не от прозвища. В её основе лежит крестильное имя Игнатий — в переводе с латыни «неведомый» или «огненный». В бытовой речи имя сокращали: отбрасывали начальный гласный, получалось просто Гнат. От этой формы через суффикс -иш- и притяжательное окончание -ин и возникла фамилия.

Суффикс -иш- в фамилиях встречается реже, чем -ов или -ин. В украинской и западнорусской традиции он мог выполнять ту же роль, что и -ук/-юк в других регионах: указывать на потомка или ученика. То есть Гнатишин — буквально «внук или сын Гната». Женский вариант Гнатишина закрепился как форма по мужу или отцу.

Есть и другая версия, но она менее правдоподобна. Слово «гнати» в украинском языке означает «гнать, погонять». Отсюда делают предположение, что предок был ямщиком или извозчиком, лихо гонявшим лошадей. Однако против этой версии говорит сам суффикс -иш-: он типичен для патронимических фамилий, а не для прозвищных по профессии. Если бы фамилию дали по роду занятий, скорее появился бы вариант Гнатюк или Гнатов.

Судя по модели образования, основатель рода Гнатишиных был человеком из простого сословия: такие фамилии на -ин, -их, -иш редко встречались у дворянства. Чаще всего их носили крестьяне, мещане или казаки западных и южных губерний Российской империи — на территориях современной Украины и Беларуси. Фамилия сохранила след народной переработки церковного имени, что само по себе говорит о бытовой, не книжной среде, в которой она возникла.