Фамилия Гребешковы образовалась от прозвища Гребешок. В основе лежит слово «гребень» — продолговатая пластинка с рядом зубьев, служащая для расчёсывания волос. Скорее всего, основатель рода занимался изготовлением гребешков: в старину это было отдельное ремесло, и мастера-гребенщики составляли заметную прослойку городских и сельских торговцев. Прозвище могло закрепиться и за человеком с пышной, зачёсанной шевелюрой или за тем, кто любил прихорашиваться, — в народной речи «гребешок» нередко имел ироничный оттенок.

Фамилия образована по продуктивной модели: к основе Гребешок прибавили патронимический суффикс -ов, что означает «сын Гребешка». Такая схема типична для русских родовых имён, сложившихся в XV–XVII веках в среде крестьян, посадских людей и служилых. Окончание -ы в форме множественного числа (Гребешковы) указывает на принадлежность всему роду, а не одному человеку — так часто обозначали семейство в документах XIX века.

Однокоренные фамилии — Гребенщиков, Гребенев, Гребенюк — тоже отсылают к тому же ремеслу или предмету, но Гребешковы стоят особняком из-за уменьшительного суффикса -ок. Он придаёт прозвищу бытовой, ласковый оттенок: это не столько «гребень» как инструмент, сколько «гребешок» — нечто маленькое, личное, возможно, даже игрушечное или подарочное. Такая деталь указывает на более тесную, неформальную связь прозвища с человеком.

Точное место возникновения фамилии установить сложно: процесс формирования фамилий шёл неравномерно, и Гребешковы могли появиться независимо в разных регионах — от северных промысловых слобод до южных торговых рядов. В переписных книгах XVII века встречаются отдельные упоминания крестьян и ремесленников с таким прозвищем, но массово фамилия фиксируется позже, в метрических записях XVIII–XIX веков.