Фамилия Грижунов — относительно редкая, но прозрачная по происхождению. Её основа — прозвище или нецерковное имя Грижун, которое, скорее всего, образовано от глагола «грызть» (в старом произношении «гризть»). В таком случае Грижуном нарекли человека с привычкой грызть ногти, семечки или, в переносном смысле, — придирчивого, въедливого, «грызущего» окружающих ворчливого человека. В русских говорах слово «грызун» имело и более конкретное значение: так могли назвать мелкого торговца или купца, который «грызёт» каждую копейку, торгуется до хрипоты.

Модель образования типична для русских фамилий: суффикс -ов добавляется к основе, оканчивающейся на твёрдый согласный. Первоначально это было отчество: «чей сын?» — Грижунов, то есть сын Грижуна. Такая модель в XVI–XVII веках закрепилась преимущественно в среде крестьян и посадских людей, а позже стала самой массовой в России.

Географически фамилия встречается с заметной концентрацией в южнорусских регионах — в Ростовской области, Краснодарском крае, а также на Украине. Это указывает на возможную связь с украинским или донским говором, где форма «Грижун» могла возникнуть как вариант «Грызун» под влиянием местного произношения. В украинском языке есть слово «гризти» (грызть), и прозвище могло звучать именно как Грижун.

Вторая, менее вероятная версия связывает фамилию с диалектным словом «грижа» — забота, печаль, болезнь. В таком случае Грижун — тот, кто постоянно озабочен, хлопотлив или даже хвор. Однако эта гипотеза слабее, так как слово «грижа» не дало такого количества производных прозвищ, как глагол «грызть». Основная версия — прозвище по характеру или поведению — остаётся самой правдоподобной и объясняет фамилию без натяжек.