Фамилия Грузденко образована по распространённой украинской модели: суффикс -енко указывает на происхождение от отца или главы семьи. В буквальном смысле Грузденко — это «сын Груздя» или «потомок человека по прозвищу Груздь». Такие фамилии на -енко типичны для центральных и левобережных областей Украины, что позволяет с большой вероятностью отнести корни рода к этой территории.

В основе прозвища лежит слово груздь — известный гриб. Первое, что приходит на ум: предок мог быть грибником, который знал места и собирал преимущественно грузди. Однако народная этимология связывает название гриба со словом «груда» — куча, возвышение: груздь буквально «растущий на груде». Отсюда возникает и вторая версия: прозвище могли дать человеку, жившему на холме или возвышенности.

У прозвища Груздь есть и более глубокий, переносный смысл. Груздь известен горьковатым млечным соком, поэтому в народной речи «груздём» могли назвать человека с горькой долей или непростым характером. Но здесь, скорее всего, прозвище выполняло «охранительную» функцию — служило оберегом. Надеясь, что злые силы не позарятся на «горького» и «плохого» ребёнка, родители намеренно давали сыну имя-прозвище Груздь, чтобы он вырос здоровым и счастливым. Такая практика была широко распространена в славянской среде.

Сравнение с однокоренными фамилиями показывает, что на русском Севере и в Поволжье чаще встречается вариант Груздев, а на юге — именно Грузденко. Разница в суффиксах говорит о разных путях миграции и закрепления фамилии: Груздев — типично русская модель, Грузденко — украинская. Это дополнительно подтверждает, что предки носителей фамилии Грузденко жили в зоне украинского влияния, скорее всего, на территории современной Украины или юга России.