Фамилия Исматуллоев — одна из тех, что не требуют сложных догадок о происхождении. Она образована от личного имени Исматулло (вариант — Исматулла), которое, в свою очередь, восходит к арабскому «Исматуллах» — «защита Аллаха», «непогрешимость от Бога». Это теофорное имя, то есть содержащее отсылку к божественному началу, типичное для мусульманского мира. Суффикс -ев указывает на модель образования фамилий, принятую в русскоязычной среде: к восточному имени добавили патронимический суффикс, отвечающий на вопрос «чей?». Так Исматулло стал Исматуллоевым.

Географически фамилия прочно привязана к Центральной Азии, прежде всего к Таджикистану. Форма с удвоенной «л» и окончанием -ев характерна именно для таджикской и узбекской традиции русификации фамилий в советский период. Если бы носитель остался в исконной среде, его отчество звучало бы как Исматуллоевич, а фамилии в привычном нам смысле могло не быть вовсе. Таким образом, Исматуллоев — это «советский» паспортный вариант, закрепивший родовое имя отца как фамилию для всех потомков.

В отличие от многих русских фамилий, где основа могла быть прозвищем или названием ремесла, здесь основа — религиозное имя. Предки носителя фамилии были, скорее всего, людьми, для которых имя Исматулло было семейным или данью уважения к исламской традиции. Сословной принадлежности по фамилии не определить: её могли носить и дехкане, и горожане, и духовные лица — имя не было закреплено за кастой.

Интересная деталь: ударение в фамилии плавает. В таджикской среде чаще говорят Исматуллóев (с ударением на третьем слоге), а в русском обиходе нередко смещается на предпоследний — Исматуллóев. Оба варианта допустимы, но первый ближе к языку-источнику.