Фамилия Иссаковы образована от крестильного имени Исаак, которое пришло на Русь из древнееврейского языка. В переводе оно означает «смеющийся» или «она засмеялась» — отсылка к библейскому сюжету, где Сарра, услышав предсказание о рождении сына в старости, рассмеялась. В обиходе имя часто сокращали до формы Иссак, которая и легла в основу фамилии. Суффикс -ов указывает на типичную русскую модель: «чей?» — Иссаков, то есть сын или потомок Иссака.

Фамилия Иссаков — не единственная в этом ряду. Однокоренные Исаков, Исааков, Исачкин, Исаев образованы от того же имени, но через разные производные формы. Иссаковы отличаются редким удвоением «с»: это следствие народного произношения, где ударение падало на второй слог, и двойная согласная закрепилась на письме. В дореволюционных метрических книгах встречаются варианты Исаков и Иссаков вперемешку, но к XX веку написание стабилизировалось.

О точном месте и времени возникновения фамилии говорить сложно — процесс шёл постепенно, в разных губерниях. Однако можно предположить, что Иссаковы чаще встречались в регионах, где имя Исаак было особенно популярно среди старообрядцев и в среде духовенства. Сословно фамилия не была закреплена за каким-то одним слоем: её носили и крестьяне, и мещане, и купцы.

Сегодня фамилия Иссаков встречается реже, чем Исаков, что делает её более узнаваемой. Она сохранила следы живого народного произношения и остаётся памятником тому, как библейские имена осваивались русской речью.