Основой фамилии Истомахин послужило мирское имя Истомаха. Скорее всего, фамилия Истомахин образована от имени Истомаха — одной из форм имени Истома. Нецерковное имя Истома было весьма распространено в Древней Руси. Такое имя часто давали беспокойному, капризному ребенку, поведение которого утомляло родителей. Нельзя также исключить, что это имя давалось детям, истомившим матерей во время трудных родов. Имя Истома было распространено в XV—XVII веках и встречалось повсеместно. Таким образом, потомок человека, обладающего именем Истомаха, со временем получил фамилию Истомахин.