Фамилия Истоменко — яркий пример украинской модели фамилий на -енко, которая означает «сын» или «потомок» человека, названного в основе. В данном случае основа — «Истома». Это нецерковное имя, широко распространённое в Древней Руси и вплоть до XVII века. Имя Истома давали не в честь какого-то святого, а как оберег или, наоборот, как характеристику: так могли назвать ребёнка, родившегося слабым, болезненным, «истомлённым». В старину верили, что имя с негативным оттенком отпугнёт злых духов и ребёнок вырастет здоровым.

По другой версии, Истомой называли человека, который часто жаловался на усталость, был медлительным или «истомил» родителей своим беспокойным нравом. В любом случае, прозвище или имя Истома встречается в исторических документах часто: например, в новгородских берестяных грамотах упоминается некий Истома, а в XVI веке жил дьяк Истома, который служил в Москве. Сама фамилия Истоменко закрепилась на территории Левобережной Украины, особенно в Черниговской и Полтавской губерниях, где суффикс -енко стал господствующим к XVII–XVIII векам.

Интересно, что в русской среде та же основа дала фамилию Истомин — с типичным русским суффиксом -ин. Истоменко же чётко указывает на украинское происхождение рода. Социально фамилия не была дворянской: её носили в основном казаки, крестьяне и мещане. В реестре Войска Запорожского середины XVII века можно найти казаков с таким именем, что подтверждает: предки Истоменко, скорее всего, были не знатными, но свободными людьми, которые несли службу на границе Дикого поля.

Таким образом, фамилия Истоменко рассказывает о дальнем предке, которого звали Истома. Возможно, он был тихим и спокойным, а может, наоборот — настолько живым, что «истомил» всех вокруг. Сегодня это одна из тех фамилий, по которым легко определить регион происхождения: Украина, преимущественно её восточная часть.