Фамилия Истоменок говорит о происхождении от прозвища Истома, одного из самых распространенных в Древней Руси. В основе лежит слово «истома» — чувство усталости, утомления, расслабленности. Однако прозвище могли дать и по противоположной причине: чересчур активному, шаловливому ребенку, который, тем не менее, был огромной радостью для родителей. Есть и третья версия: имя Истома получал ребенок, родившийся в трудных родах, «истомивший, измучивший» мать во время появления на свет.

Ключевая деталь фамилии — суффикс -енок. Он четко указывает на украинское или белорусское происхождение. В русской традиции от той же основы образовалась бы фамилия Истомин. Сравните: Истоменок — «маленький Истома» или «потомок Истомы» на западнорусский манер.

В истории известны дворянские роды Истоминых. Один из основателей, Томило Истомин, в середине XVII века служил дьяком большого Конюшенного приказа. Фамилия Истоменок, следовательно, принадлежит к той же ветви именований, но закрепилась в украинских или белорусских землях, где суффикс -енок был естественной формой обозначения потомка.