Фамилия Хандамирян — яркий пример армянского происхождения, который почти не оставляет сомнений в своей этимологии. Её выдает характерный суффикс -ян, который в армянской ономастике выполняет ту же роль, что и русские -ов/-ев: он указывает на принадлежность к роду, буквально означая «из семьи такого-то» или «потомок такого-то». В русской записи этот суффикс часто закрепляется в форме -янц, но в самой Армении и в диаспоре распространено именно краткое окончание -ян, как в данном случае.

Основа фамилии — Хандамирян — составная, и здесь скрыта главная загадка. Первая часть, «Хан», восходит к тюркскому титулу «хан» (правитель, владыка), который был широко заимствован в языки народов Кавказа и Ближнего Востока. Вторая часть, «Дамир», с высокой вероятностью представляет собой арабское имя Тамир (или Дамир), означающее «железный», «крепкий», либо его тюркскую параллель Темир/Демир (тоже «железо»). Таким образом, имя Хандамирян могло быть образовано от личного имени Хан-Дамир, то есть «хан железный» или «правитель, крепкий как железо» — типичная для восточных культур составная антропонимная модель, подчеркивающая силу и знатность.

Версия о том, что фамилия произошла от названия населенного пункта или профессии, маловероятна: географические названия с корнем «хандамирян» не зафиксированы, а профессиональные прозвища в армянской среде обычно образовывались от ремесла (например, Дарбинян — от «кузнец»). Скорее всего, родоначальник Хандамирянов носил имя-титул, которое впоследствии закрепилось за его потомками. Такие фамилии были распространены среди армян, живших в зоне тюркского и персидского влияния — на территории исторической Западной Армении (ныне восток Турции), а также в Карабахе и Зангезуре.

Сословная принадлежность носителей фамилии варьировалась. Встречались как знатные роды, действительно связанные с местными ханами или бекскими семьями, так и простые крестьяне, получившие прозвище от имени соседа или уважаемого старейшины. В современной России и странах СНГ фамилия Хандамирян встречается редко, но её носители — это, как правило, потомки армянских переселенцев XIX–XX веков, сохранившие память о восточных корнях в самой структуре своей фамилии.