Фамилия Хандурин образована по стандартной модели русских фамилий с суффиксом -ин, который указывает на принадлежность: «чей?» — Хандурин, то есть сын или потомок человека по прозвищу Хандура. Основа здесь не от тюркского титула «хан», как может показаться на первый взгляд, а от диалектного слова «хандыра» или «хандрушка» — так в ряде южнорусских и украинских говоров называли хилого, болезненного, вялого человека или того, кто постоянно хандрит, жалуется на недомогание. Глагол «хандырить» в просторечии означал «привередничать, капризничать, быть в плохом настроении», и прозвище Хандыра давали либо человеку с меланхоличным характером, либо, напротив, в шутку — бодряку, которого дразнили за редкие минуты уныния.

Встречается и версия, что корень восходит к тюркскому «хандыр» — «плохой, негодный», но для фамилии Хандурин это менее вероятно, так как в русской среде прозвища от глагола «хандырить» фиксируются в документах XVII–XVIII веков. Например, в Переписной книге Воронежского уезда 1678 года упоминается крестьянин Хандыра, а в писцовых записях по Курской губернии — Хандурин. География фамилии в основном охватывает южные регионы России: Курскую, Воронежскую, Ростовскую области, а также восток Украины, что подтверждает её происхождение от местного диалектного слова, а не от иноязычного заимствования.

Среди однокоренных фамилий — Хандырин, Хандыркин, Хандруков. Все они образованы от того же прозвища с разными суффиксами, но Хандурин — самый распространённый вариант. Социально фамилия чаще всего встречалась среди крестьян и однодворцев, то есть потомков служилых людей, живших на южных рубежах России. Никакого отношения к знатным родам или титулам она не имеет, и попытки связать её с ханским происхождением — народная этимология, не подтверждённая источниками.