Фамилия Хитрухина — женская форма от Хитрухин, и её ключ к происхождению лежит не столько в корне «хитр-», сколько в довольно редком суффиксе «-ухин». В русских фамилиях суффикс «-ин» (в женском роде «-ина») стандартно указывает на принадлежность: «чей сын?» — Хитрухин, то есть сын Хитруха. А вот само прозвище Хитруха образовано от прилагательного «хитрый» с помощью уменьшительно-пренебрежительного суффикса «-ух(а)». Такие формы в русской антропонимии встречаются нечасто и обычно несли оттенок просторечия: Злобуха, Грязнуха, Толстуха.

Прозвище Хитруха, скорее всего, дали не за выдающийся ум, а за изворотливость, лукавство или способность находить выход из любой ситуации. В среде крестьян и посадских людей XVII–XVIII веков «хитрым» могли назвать умельца, ловкого ремесленника, а иногда и того, кого подозревали в нечестности. В отличие от фамилии Хитров, образованной от полной формы прилагательного, Хитрухин несёт более личный, даже прозвищный оттенок — он буквально означает «сын того самого Хитрухи».

Географически фамилия тяготеет к центральным и северным областям России. В документах встречается с XVII века: в переписных книгах Вологды и Костромы упоминаются крестьяне Хитрухины — мелкие землевладельцы и ремесленники. В дворянские родословные книги эта фамилия не попала, что указывает на её однозначно крестьянское или мещанское происхождение. Ударение в фамилии устойчиво падает на второй слог — Хитру́хин, что характерно для прозвищ с суффиксом «-ух-».