Фамилия Хлопенева — женская форма фамилии Хлопенев, и её происхождение стоит искать в прозвище или неканоническом имени Хлопень. В отличие от более распространённых фамилий на -ов/-ев, образованных от крестильных имён, эта цепочка тянется к древнерусскому мирскому имени, которое давали вне церковного календаря.

Основа «хлоп-» в русских говорах многозначна. В словаре Владимира Даля «хлопень» — это не только удар, шлепок, но и в некоторых регионах название растения (хмель, например, в диалектах мог звучать как «хмелень»). Однако самая вероятная версия — прозвище Хлопень для шумного, суетливого или вспыльчивого человека. В старину такие имена-характеристики давали без злого умысла: Хлопень, Крик, Шум — они описывали поведение, и дети часто наследовали прозвище отца уже как фамилию.

Суффикс «-ев» указывает на принадлежность: Хлопенев — сын Хлопеня. Встречается и вариант с «-ов» (Хлопенов), но «-ев» типичен для основ на мягкий согласный или «ь». В писцовых книгах XVI–XVII веков, например, по Новгородским землям, можно найти упоминания крестьян с прозвищем Хлопень, что подтверждает бытование такого имени в северо-западных регионах.

Менее правдоподобна версия о связи с украинским или белорусским «хлопец» (парень, мальчик). Для фамилии Хлопенев это маловероятно, так как в таком случае суффикс был бы иным (Хлопцев, Хлопчиков), а форма Хлопенев тяготеет к великорусской традиции прозвищ на -еня.

По сословному составу носители фамилии Хлопеневы (в мужском роде) в XIX веке фиксировались в основном среди крестьян и мещан центральных губерний России — Владимирской, Костромской, Ярославской. Дворянских родов с такой фамилией не отмечено, что говорит о её простонародном корне.