Фамилия Клетухины образована от прозвища Клетуха, в основе которого лежит древнерусское слово «клеть». В старину клетью называли холодную половину избы — неотапливаемую часть дома, где хранили припасы или держали вещи. От этого же корня пошли слова «клетуха» и «клетушка»: так говорили о тесном, маленьком помещении, чулане или покойчике. Скорее всего, прозвище Клетуха получил человек, который жил в такой клети — либо из-за бедности, либо по роду службы. Однако есть и другая версия: Клетухой могли называть того, кто не жил в клети, а постоянно в ней работал — например, сторож, ключник или ремесленник, чьё дело было связано с этим помещением.

Прозвище закрепилось за человеком как обиходное именование, а со временем перешло в фамилию по типичной русской модели: от основы Клетух- и патронимического суффикса -ин, означающего «чей?» — то есть сын Клетухи. Так потомки прозванного Клетухой стали Клетухиными.

Фамилия редкая и несёт отпечаток быта северных и центральных областей России, где слово «клеть» было особенно употребительно. В южных говорах его вытесняли другие названия хозяйственных построек. Поэтому география фамилии может указывать на корни из зоны древнего новгородского или владимиро-суздальского влияния, хотя без архивных данных говорить о точной локализации рано.

Окончательно установить время и место возникновения фамилии Клетухины можно только на основе генеалогических разысканий — метрических книг, ревизских сказок или писцовых книг. Но уже сейчас ясно, что фамилия эта — живая память о крестьянском или посадском быте, где слово «клеть» было не просто термином, а частью повседневной жизни.