Фамилия Клюквина образована от прозвища или нецерковного имени Клюква. В основе лежит название вечнозелёного кустарничка и его кислой ягоды, которая растёт на торфяных болотах, по берегам рек и в редких мшистых лесах. Собирают клюкву после первых морозов.

Возможны два пути происхождения. Первый — профессиональное прозвище: Клюквой могли назвать человека, который торговал этой ягодой. Второй — дохристианское личное имя Клюква. В народной среде такие «растительные» имена давали детям, чтобы природа воспринимала ребёнка как своего и передала ему полезные свойства растения. Клюкву в народной медицине использовали при лихорадке, цинге, ангине, заболеваниях желудка и кожи — имя должно было оберегать и наделять здоровьем.

Притяжательный суффикс -ин в фамилии указывает на принадлежность: Клюквина — «дочь (или жена) Клюквы», а в мужском варианте Клюквин — «сын Клюквы». Такая модель типична для русских фамилий, образованных от прозвищ и имён, оканчивающихся на -а.

Первое документальное упоминание относится к середине XVII века. В «Ономастиконе» С.Б. Веселовского записан Клюквин Иван, подьячий, 1646 год, Москва. Это одно из ранних свидетельств бытования фамилии в служилой среде.