Фамилия Конопухины, как и более привычная форма Конопухин, образована от прозвища Конопуха. Основа здесь — не имя, а именно прозвище, что указывает на более позднее происхождение, чем у фамилий от крестильных имен. Самая прямая версия: Конопухой называли человека с лицом, густо усеянным веснушками. В русских говорах «конопатый» — это рябой, веснушчатый. Второй вариант, который не стоит сбрасывать со счетов, — связь с глаголом «конопатить». Конопатчик — ремесленник, который забивал паклей или мхом щели в срубах, делая дом теплым. В этом случае прозвище Конопуха мог получить либо сам мастер, либо человек, чем-то похожий на него — например, сутулый или кряжистый, как законопаченный борт.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей?» — Конопухин, то есть сын или потомок Конопухи. Модель типична для русских фамилий, образованных от прозвищ на -а, -я. Форма Конопухины — это множественное число, традиционное обозначение рода или семьи в целом: «дом Конопухиных». Такое окончание чаще встречалось в центральных и северных губерниях, где на вопрос «чьи вы?» отвечали фамилией во множественном числе.

Однокоренные фамилии — Конопатов, Коноплев, Конопелькин. Но Конопухин стоит особняком: если «конопля» дает прозрачную растительную ассоциацию, то «конопуха» звучит грубее, бытовее. Это могло быть и насмешливое уличное прозвище, закрепившееся в документах. В переписных книгах XVII века подобные прозвища не редкость: например, крестьянин Конопуха упоминается в писцовых книгах по Новгородской земле, что косвенно подтверждает северное происхождение фамилии.

Точное место и время возникновения фамилии Конопухины сейчас не установить, но можно уверенно говорить: это не книжная, не семинарская фамилия, а живое народное прозвание. Она не несет в себе указания на высокое сословие — скорее всего, предки были крестьянами или посадскими людьми, чье прозвище закрепилось за родом.