Фамилия Крупенио — редкий случай в русском ономастиконе, и её происхождение стоит искать не в крестьянской среде, а среди образованных слоёв населения, часто связанных с духовенством или выходцами из Западной Руси. В отличие от типичных русских фамилий на -ов, -ин или -ский, окончание -ио выдает фамилию с латинизированным или полонизированным суффиксом, что характерно для фамилий, оформленных в семинарской среде.

Основа фамилии — «Крупень» или «Крупена». В русских говорах «крупень» — это крупа, но также так могли называть человека плотного, коренастого, «крупного» телосложения. Однако в данном случае более вероятна искусственная, книжная модель: от прозвища или фамилии Крупень с добавлением латинского окончания -io, которое в польской и украинской традициях (под влиянием католических школ и семинарий) придавало фамилии «учёное» звучание. Таким образом, Крупенио могло означать «принадлежащий Крупени» или «происходящий от Крупени», но с намёком на латинскую грамматику.

Вторая, менее популярная, но правдоподобная версия — фамилия восходит к топониму. В Литве и Беларуси есть несколько мест с названием Крупени (например, деревня Крупени в Витебской области). Тогда Крупенио — это человек, вышедший из Крупени. Окончание -ио в таком случае могло быть результатом полонизации (сравните с польскими фамилиями на -io, как Костюшко или Радзивилл), что указывает на шляхетское или мещанское происхождение предка.

Встречается фамилия Крупенио преимущественно в западных губерниях Российской империи (Виленская, Гродненская, Минская) и среди петербургской интеллигенции. Известен, например, врач и общественный деятель Иван Крупенио, что подтверждает связь фамилии с образованным сословием. В русских переписях эта фамилия практически не фиксировалась до XX века, что говорит о её позднем распространении вглубь России.

Таким образом, Крупенио — это не «сын крупяника», а скорее фамилия-маркер: она выдаёт либо семинарское происхождение (с латинизированным суффиксом), либо западнорусские корни с топонимической основой. В любом случае, её носители — не случайные люди из крестьянской массы, а выходцы из среды, где ценилась грамотность и латинская учёность.