Фамилия Крыженко — характерный пример украинской или белорусской модели фамилии с суффиксом -енко, который в этих землях означал «сын» или «потомок» (как, например, у русских — «-ов/-ев»). В основе фамилии лежит прозвище Крыж, а оно, в свою очередь, восходит к древнему слову «крыж», которое означает «крест». Это слово встречается во всех славянских языках: украинском, белорусском, польском, сербохорватском, чешском. По данным этимолога Макса Фасмера, слово «крыж» имеет романское происхождение — от слова croge, бытовавшего в областях Аквилеи и Венеции, а появление гласного «и» лингвисты (Миккола, Мейе) объясняют влиянием звука «р».

Крест — один из древнейших сакральных символов, и прозвище Крыж могло даваться не случайно. В славянской традиции крест был не только знаком христианства, но и мощным оберегом. У южных славян, например, крест вырезали на дереве у почитаемого места, у поляков — чертили ножом на каравае хлеба, у восточных славян на Крещение рисовали крест дымом над дверями. Поэтому прозвище Крыж могло выполнять «охранительную» функцию: надеясь, что сын вырастет благочестивым и защищённым от зла, родители могли назвать его Крыжем.

Таким образом, фамилия Крыженко буквально означает «потомок Крыжа». Первый носитель прозвища мог быть глубоко верующим человеком, жить у придорожного креста или заниматься изготовлением крестов (например, для кладбищ или церквей). Географически фамилия тяготеет к западно- и южнорусским землям, а также к Украине и Белоруссии — именно там суффикс -енко был основным способом образования фамилий.