Фамилия Ксендзенко образована по распространённой в украинской, белорусской и польской ономастике модели с суффиксом -енко. Этот суффикс, один из самых характерных для украинских фамилий, изначально означал «сын» или «потомок» (ср. укр. коваль — коваленко — «сын кузнеца»). Таким образом, Ксендзенко — это «сын ксендза» или «потомок того, кого прозвали Ксендзом».

Основа фамилии — прозвище Ксендз. В польском языке слово ksiądz (произносится «ксьондз») означает «священник» (католический). Прозвище Ксендз могли дать по разным причинам. Самая прямая версия — профессиональная: предок носителя фамилии действительно был католическим священником. Однако в народной среде такое прозвище нередко закреплялось не за самим духовным лицом, а за человеком, который чем-то напоминал ксендза: носил длинную одежду, был степенным, грамотным или, наоборот, имел привычку поучать. Иногда прозвище давали сыну или работнику ксендза.

Фамилия Ксендзенко указывает на южные и западные земли бывшей Речи Посполитой — территорию современной Украины, Беларуси и восточной Польши. В отличие от фамилий с суффиксом -ов/-ев или -ин, которые преобладают в великорусских областях, фамилии на -енко массово фиксируются в реестрах казацкой старшины и крестьянских переписях на Левобережной Украине, а также в Поднепровье. Встречаются и варианты написания — Ксендженко, Ксензенко, что связано с особенностями передачи звука [дз] на письме в разных говорах.

Словообразовательная модель проста: прозвище Ксендз + патронимический суффикс -енко. Однокоренные фамилии — Ксендзов, Ксендзик, Ксендзюк, Ксендз (без суффикса). Все они восходят к одному источнику, но различаются по территории и времени возникновения: например, Ксендзов — типично польская или белорусская форма с суффиксом принадлежности, а Ксендзюк — украинская с суффиксом -ук, распространённым на Волыни и Полесье.