Фамилия Лепешенко образована по продуктивной украинской модели с суффиксом -енко, который в XVI–XVII веках закрепился как обозначение потомка: буквально «сын Лепеши» или «маленький Лепеша». В основе лежит прозвище Лепеша. В русских и украинских говорах «лепёша» — это не только хлебная лепёшка, но и переносное прозвище для полного, приземистого человека или, реже, для того, кто пёк лепёшки. Корень тот же, что и в глаголе «лепить»: исходно — что-то слепленное, приплюснутое.

В отличие от более частых фамилий на -енко (Петренко, Иваненко), Лепешенко встречается реже и имеет ярко выраженную региональную привязку. По данным переписей и архивов XIX века, носители фамилии сосредоточены в Полтавщине и Черниговщине — на территории, где суффикс -енко был основным способом образования фамилий. Встречаются также варианты Лепешко (без суффикса) и Лепешин, но Лепешенко — именно украинская патронимическая форма.

Споров вокруг происхождения немного. Версия о связи с «лепехой» (бабочкой, мотыльком — в некоторых диалектах) менее правдоподобна: прозвища по насекомым давали редко, а хлебная метафора для человека — одна из самых распространённых в народной антропонимии. Прозвище Лепеша мог получить как пекарь, так и человек с круглым, плосковатым лицом или плотной фигурой.

Социальный состав носителей фамилии типичен для украинского крестьянства и казачества: в ревизских сказках XIX века Лепешенко — в основном государственные крестьяне и казаки, реже мещане. Дворянских родов с этой фамилией нет.

В XX веке фамилия распространилась шире, но остаётся сравнительно редкой: по данным современных баз, в России насчитывается не более нескольких сотен носителей. Тем, кто носит Лепешенко, стоит искать корни в левобережной Украине — скорее всего, предок жил в одном из сёл Полтавской или Черниговской губернии.