Фамилия Лепетюхины образована от прозвища Лепетюха, которое, скорее всего, дали человеку с характерной речью. В основе лежит глагол «лепетать» — говорить невнятно, быстро или сбивчиво. Однако прозвище могло иметь и обратный смысл: так могли назвать словоохотливого, говорливого человека, который «лепечет без умолку». Таким образом, прозвище указывало на черту характера или манеру общения родоначальника фамилии.

Фамилия образована по русской патронимической модели с суффиксом -ин, который присоединялся к основам на -а/-я. Форма Лепетюха — это прозвище с уменьшительно-ласкательным или просторечным суффиксом -юх-, который в русских говорах часто придавал слову оттенок фамильярности или эмоциональной оценки (сравните: Варюха, Петюха, Матюха). Поэтому Лепетюха — это не просто «лепетун», а скорее «лепетун, которого знают и так называют свои».

В отличие от многих фамилий, образованных от крестильных имён, Лепетюхины имеют в основе именно прозвище, а не каноническое церковное имя. Это значит, что предок получил фамилию по личному качеству, которое бросалось в глаза окружающим. Со временем прозвище прочно закрепилось за родом, и потомки Лепетюхи стали писаться как Лепетюхины.

География фамилии довольно узкая. По данным современных исследований, фамилия Лепетюхин исторически зафиксирована преимущественно в южнорусских регионах, особенно в Воронежской и Ростовской областях. Встречаются отдельные носители на Украине и в Белоруссии, что указывает на восточнославянские корни. Окончательное время возникновения фамилии определить сложно: прозвища такого типа активно входили в обиход в XV–XVII веках, когда формировалась основная масса русских фамилий, но точная дата требует глубоких генеалогических изысканий.