Фамилия Лиходиенко — характерный пример украинской модели фамилии с суффиксом -енко. Этот суффикс, один из самых распространённых в украинской ономастике, указывал на «малого», «сына» или «потомка»: Лиходиенко — буквально «сын Лиходия». Исходное прозвище Лиходий, от которого образована фамилия, состоит из двух корней: «лихо» (зло, беда, несчастье) и корня, родственного глаголам «деть», «деять» (класть, делать). Таким образом, прозвище могло означать «делающий лихо», «приносящий беду» или, что вероятнее в контексте народной речи, «озорник», «смутьян», «тот, от кого жди неприятностей».

В отличие от фамилий с суффиксом -енко, которые часто образовывались от крестильных имён (например, Иващенко — от Ивана), Лиходиенко восходит к прозвищному имени. Такие прозвища давали по характеру, поведению или жизненному случаю. Первый носитель прозвища Лиходий, скорее всего, был человеком с неспокойным нравом или тем, чьи поступки воспринимались окружающими как бедовые. В украинских говорах слово «лихо» имело и более мягкое значение — «горе», «хлопоты», поэтому прозвище могло закрепиться за неудачливым или суетливым человеком.

Географически фамилия Лиходиенко тяготеет к центральным и восточным регионам Украины, где суффикс -енко наиболее продуктивен. Встречаются и варианты написания — Лиходеенко (с двумя «е»), что отражает особенности произношения в некоторых говорах. Вариант с «е» после корня — Лиходиенко — считается более старым, сохранившим этимологическую прозрачность.

Сравнение с однокоренными фамилиями (Лиходей, Лиходеев, Лиходий) показывает, что прозвище Лиходий бытовало и в русских землях, но там фамилии образовывались с помощью суффиксов -ов/-ев. Украинская форма на -енко указывает на более позднюю фиксацию (XVII–XVIII века), когда модель «сын такого-то» уже стала массовой. Социальный статус первых Лиходиенко, как и большинства носителей таких фамилий, был, скорее всего, крестьянским или казацким — прозвища редко закреплялись за дворянством, которое чаще носило фамилии на -ский.