Фамилия Лиходько — один из ярких примеров украинской модели фамилий на -ко, которая в XVII–XVIII веках была особенно распространена на Левобережной Украине и в Слобожанщине. Суффикс -ко в украинской антропонимии выполнял две функции: уменьшительно-ласкательную (от имени или прозвища) и указание на принадлежность к роду. В случае с Лиходько мы имеем дело с прозвищной основой, а не с крестильным именем.

Основа «Лихо-» в восточнославянских говорах означала «зло», «беда», «несчастье», а также «лихой человек» — удалой, бойкий, иногда опасный. Вторая часть «-дько» — это, скорее всего, усечённая форма от «дiдько» (дед, черт в украинской мифологии) или от глагола «дiяти» (делать). Таким образом, самое прямое толкование — «лихой дед» или «тот, кто делает лихо». Прозвище Лиходько могли дать человеку с крутым нравом, сварливому или, наоборот, удачливому в рискованных делах — в народе «лихо» часто имело двойственный смысл: и зло, и удаль.

Менее вероятна, но возможна версия, что в основе лежит украинское «лиходiй» — злодей, лиходей. В таком случае Лиходько — это фонетически изменённая форма от «Лиходiйко»: звук [й] выпал, а [i] перешёл в [ь] под влиянием аканья или просто речевой экономии. Однако эта гипотеза слабее, потому что в исторических документах фамилия фиксируется именно в форме Лиходько, а не Лиходiйко.

Географически фамилия плотно привязана к современным Черниговской, Сумской и Полтавской областям Украины, а также к югу России (Кубань, Ростовская область) — регионам массового переселения украинских крестьян в XIX веке. В реестрах Войска Запорожского и в метрических книгах XVIII века встречаются казаки с прозвищем Лиходько, что указывает на возможное происхождение из казачьей среды. Сословно фамилия не была элитарной: её носителями были в основном крестьяне и казаки, реже — мещане.

В русском контексте фамилия не склоняется по падежам (Лиходько, о Лиходько), что типично для украинских фамилий на -ко, сохранивших свою форму при адаптации. Сравните с однокоренными: Лиходей, Лиходеев (русская модель на -ев), Лиходед (белорусская модель). Лиходько стоит особняком именно благодаря своему уменьшительно-родовому суффиксу, который в украинской традиции часто обозначал потомка: «чей? — Лиходьков сын», а затем просто «Лиходько».