Фамилия Лупишко звучит на украинский или белорусский лад — суффикс -ишк(о) типичен для западнорусских земель, где он придавал слову уменьшительно-пренебрежительный оттенок. В основе лежит либо глагол «лупить» (бить, сечь, сдирать кору), либо прозвище Лупа — от «лупать» (хлопать глазами, таращиться). Скорее всего, предок получил прозвище Лупишко за драчливый нрав или за то, что занимался лущением зерна, сдиранием лыка. Второй вариант: прозвище могли дать человеку с большими, навыкате глазами — от диалектного «лупатый».

Словообразовательная модель проста: корень Луп- плюс суффикс -ишк- (уменьшительное или пренебрежительное) и окончание -о. Фамилии на -ишко в польской, украинской и белорусской традиции часто фиксировали прозвища: ср. Бобишко, Гришко, Панишко. В русских переписных книгах такие формы встречаются реже, но на территории бывшей Речи Посполитой они были обычны.

Географически фамилия привязана к западным областям Украины (Волынь, Подолье) и юго-западу Беларуси. В XIX веке носители Лупишко числились в основном среди крестьян и мещан. Дворянских корней у фамилии нет — суффикс -ишко нехарактерен для шляхетских фамилий, которые чаще оканчивались на -ский или -ович.

Споров вокруг этимологии немного: основная версия — от «лупить» как бить или обдирать. Менее вероятна связь с именем Лука (Лукишко → Лупишко через замену согласного), но это требует дополнительных диалектных подтверждений. Словарь Б. Унбегауна относит такие фамилии к группе прозвищных, образованных от глаголов действия.

Если искать параллели, то однокоренные Лупанов, Лупачёв, Лупин более распространены в России, а Лупишко осталось локальным вариантом, сохранившим старую уменьшительную форму. Встречается ли фамилия сегодня за пределами Украины и Беларуси — данных мало, но в польских метриках XVIII века Лупишко фиксировали как прозвище, позже закрепившееся за потомками.