Фамилия Макухо — один из тех случаев, когда основа слова говорит больше, чем суффикс. Она заканчивается на -о, что для русских фамилий нетипично: это указывает на украинское или белорусское происхождение. В этих языках фамилии на -о (Макухо, Кривонос, Непийвода) не склоняются и часто образованы от прозвищ, а не от крестильных имён.

Корень «мак» здесь очевиден. Прозвище «Макуха» (или «Макухо») могли дать тому, кто имел отношение к маку — либо выращивал его, либо торговал, либо просто был любителем маковых булок. Но есть и более конкретная версия: на юге России и в Украине «макухой» называли жмых — отходы после выжимки масла из семян мака, подсолнечника или конопли. Прозвище могло закрепиться за бедным человеком, который питался жмыхом, или за тем, кто его производил и продавал.

Суффикс -ух(а) в украинских фамилиях часто придаёт прозвищу оттенок грубоватости или иронии: как в словах «толстуха», «веселуха». То есть Макухо — это не просто «мак», а нечто вроде «маковый толстяк» или «любитель макухи». Ударение, скорее всего, падает на последний слог — Макухо́, что также характерно для украинских фамилий.

В русских говорах фамилия могла трансформироваться в Макухов — через добавление типичного суффикса -ов. Но исходная форма без окончания сохранилась именно в украинской и белорусской среде. Встречается она преимущественно в Черниговской, Сумской и Полтавской областях, а также на Кубани, куда фамилию принесли переселенцы.

Известных носителей с громкой исторической ролью нет — фамилия осталась в крестьянской и казачьей среде. Это типичное прозвищное имя, которое не перешло в дворянские роды и не попало в массовые справочники. Зато оно хорошо сохранило народную логику: человека называли по тому, что было у него под рукой или на столе.