Фамилия Мануильникова — наглядный пример того, как в русском языке к основе иностранного происхождения прирастают местные суффиксы, превращая имя в фамилию, а затем и в отчество. В её основе лежит каноническое имя Мануил (от древнееврейского Иммануил — «с нами Бог»). Это имя вошло в православные святцы через Византию, и на русской почве оно дало множество производных форм: Мануйла, Мануха, Мануша. Фамилия образована по продуктивной модели: имя → отчество на -ич → фамилия на -ов. То есть Мануильников — сын Мануильника, а Мануильник — это не профессия, а разговорная форма отчества «Мануилович» или, что вероятнее, уменьшительно-бытовое прозвище от того же имени.

Ключевая деталь, отличающая эту фамилию от десятков других на -ов, — суффикс -ник-. В русских фамилиях он встречается реже, чем простой -ов или -ин. Обычно -ник указывает на лицо по роду занятий (охотник, плотник), но здесь он работает иначе: присоединяется к личному имени и даёт значение «человек, имеющий отношение к Мануилу» — либо как его сын, либо как человек, находящийся у него в услужении или в подчинении. Такая конструкция типична для фамилий из северных и центральных областей России, где именные прозвища на -ник встречались чаще, чем на юге.

Вторая особенность — окончание -а. Мануильникова — это женская форма фамилии, но по правилам русской ономастики она исторически произошла от мужской Мануильников. В документах XVII–XVIII веков можно было бы встретить запись «вдова Мануильникова» или «девка Мануильникова», что означало принадлежность к роду Мануильниковых. Со временем женская форма закрепилась как неизменяемая фамилия для женщин, хотя в быту её до сих пор иногда воспринимают как притяжательное прилагательное («чья? — Мануильникова»).

Географически фамилия наиболее характерна для Вологодской, Архангельской и Костромской областей — регионов, где имя Мануил было в ходу среди крестьян и купцов. В Москве и Петербурге она встречается реже, что указывает на её локальное происхождение. Сословно носители фамилии относились в основном к крестьянству и мещанству, редко — к духовенству, так как имя Мануил среди священников было не слишком популярно.

Путать фамилию с похожими на Мануйлов, Манухин, Манушкин не стоит: суффикс -ник- однозначно говорит о том, что предок носителя фамилии был не просто сыном Мануила, а как-то иначе связан с этим именем — возможно, был его крепостным или холопом, получившим прозвище по имени хозяина. Эта социальная подоплёка делает фамилию Мануильников более «низовой» по происхождению, чем, скажем, дворянские Мануиловы.