Фамилия Манушин образована от личного имени или прозвища Мануша. Самая вероятная версия — это производная, уменьшительная форма церковного имени Иммануил. В переводе с древнееврейского оно означает «с нами Бог». Имя Иммануил было распространено в среде духовенства, но в народе его переделывали на свой лад, сокращая до более простых форм — Мануша, Маня. В таком случае основатель рода Манушиных, скорее всего, был человеком простого сословия: крестьянином или посадским, которому дали «домашнее» имя от полного крестильного.

Есть и другая версия, не связанная с календарными именами. Прозвище Мануша могли дать по глаголу «манить» — «звать лестью или посулами», «дразнить, обманывать», а также «мешкать, медлить». В охотничьем деле манить — значит подзывать зверя или птицу, подражая их голосу. Поэтому Манушей могли прозвать охотника, искусного в приманке дичи. Эта версия объясняет прозвищную, а не крестильную природу основы, и она вполне правдоподобна для северных и центральных областей России, где охота была распространенным промыслом.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Манушин — это «сын Мануши» или «человек из семьи Мануши». Такие фамилии типичны для северной и центральной России и закрепились в XVI–XVII веках. Фамилия редкая, нечастотная, что говорит о её локальном происхождении — вероятно, от одного прозвища в конкретной местности.