Фамилия Маргамов — редкий случай, когда тюркская основа сочетается с русским патронимическим суффиксом. Вопреки интуиции, корень здесь не арабский и не персидский, хотя звучит похоже на «Маргам» (имя или топоним). Скорее всего, в основе лежит тюркское слово «маргам» или «мархам» — в ряде тюркских диалектов (особенно башкирском и татарском) так называли лекаря, знахаря, народного целителя. Значение близко к «милость», «сострадание», но в бытовом прозвище закрепилось именно за человеком, который лечил травами или заговаривал болезни.

Модель образования типична для волго-уральского региона: тюркское прозвище (Маргам) + русский суффикс -ов, который присоединяли при переходе на фамилии в XVIII–XIX веках. Суффикс -ов указывает на принадлежность: «сын Маргама» или «из рода Маргама». Встречается также вариант Маргамов с ударением на второй слог, что характерно для татарских и башкирских фамилий, русифицированных в документах. В дореволюционных метрических книгах Оренбургской и Уфимской губерний эта фамилия фиксируется у крещёных татар и башкир, реже — у мишарей.

Есть и другая, менее убедительная версия: от арабского имени Маргум (مَرْحُوم) — «помилованный», «удостоенный милости». Но в этом случае фамилия выглядела бы как Маргумов или Мархумов. Форма Маргамов с гласной «а» во втором слоге указывает на местное произношение, где «у» перешло в «а» под влиянием тюркской гармонии гласных. Поэтому версия с прозвищем-ремеслом правдоподобнее: предок Маргамовых, скорее всего, был не просто «помилованным», а человеком, чьё занятие — врачевание — стало его родовым именем.

Сословно фамилия не элитарная: Маргамовы — в основном государственные крестьяне и тептяри (сословие, близкое к башкирам и татарам, платившее ясак). В советское время фамилия распространилась шире, но остаётся локальной — чаще всего встречается в Башкортостане, Татарстане и Оренбургской области. Встречаются единичные носители среди казанских татар и чувашей.