Фамилия Масенина — женская форма, а мужская, Масенин, образована с помощью патронимического суффикса -ин. Этот суффикс в русской ономастике указывает на принадлежность: «чей?» — «сын Масени». В основе фамилии лежит прозвище или нецерковное имя Масеня, которое, в свою очередь, является производной формой от более распространённого имени Масей.

Масей — это разговорный вариант крестильного имени Матфей (в русской традиции — Матвей). Уменьшительно-ласкательные формы в народной среде часто обрезали и перестраивали: Матфей — Мася — Масей — Масеня. Таким образом, Масенин — это «внук» или «сын» человека, которого в быту звали Масеней. Фамилия фиксирует не столько профессию, сколько родство, и относится к числу «домашних», семейных прозвищных фамилий, характерных для северных и центральных губерний России.

Впрочем, есть и вторая, более прозаичная версия. В некоторых говорах «масеня» могло означать не только имя, но и прозвище человека, имевшего отношение к маслу — либо торговца маслом, либо того, кто его сбивал. Ремесленные прозвища типа Масло, Масленник давали и производные формы: Масенин могло означать «сын Масени», где Масеня — прозвище маслодела. Эта версия менее вероятна для фамилии с суффиксом -ин, так как обычно профессиональные прозвища давали без уменьшительного суффикса, но полностью исключать её нельзя.

Интересно, что фамилия Масенин встречается заметно реже, чем однокоренные Маслов или Масленников. Это говорит о её узколокальном происхождении: скорее всего, она закрепилась в каком-то одном регионе, возможно, в Поволжье или на Русском Севере, где была распространена уменьшительная форма Масеня. В документах XVII–XVIII веков такие фамилии на -ин часто встречаются среди крестьян и посадских людей, а не дворянства, что подтверждает её «простонародный» характер.