Фамилия Мацюпа — редкий пример, где украинская или польская народная форма имени перешла в фамилию почти без изменений, сохранив суффикс субъективной оценки. Основа — Мацюпа, уменьшительно-ласкательный вариант от имени Матвей (через украинское Мацей, Мацьо). Суффикс -юпа (-упа) в западноукраинских и польских говорах придавал слову оттенок ласкательности или, наоборот, шутливого пренебрежения — по тому же принципу, что и в фамилиях Яцюпа (от Яцек) или Стасюпа (от Станислав). Таким образом, Мацюпа — это «маленький Матвей» или «Матвейка».

Географически фамилия тяготеет к западным регионам Украины (Львовская, Тернопольская, Ивано-Франковская области) и к юго-восточной Польше. В России встречается редко и, скорее всего, занесена переселенцами в XIX–XX веках. В польском языке параллельная форма — Maciupa, с тем же значением.

Словообразовательная модель проста: суффикс -юпа присоединён к усечённой основе имени Маць (от Мацей). Фамилия не прошла через типичную русификацию (не стала Мацюпов или Мацюпин), поэтому её носители — прямые потомки тех, кто сохранил исходную народную форму фамилии без изменений. В официальных документах Российской империи такую фамилию могли записать как есть, без добавления родовых окончаний, что само по себе указывает на позднюю фиксацию или на то, что предки не были крепостными.

Версия о происхождении от прозвища Мацюпа (от старорусского «мацать» — щупать, трогать) маловероятна: суффикс -юпа нехарактерен для великорусских говоров, а в украинском и польском он встречается именно в личных именах. Поэтому основная гипотеза — уменьшительное от Матвей, и она же самая правдоподобная.