Фамилия Мажуковы (в форме мужского рода — Мажуков) образована от прозвища Мажук. Основа фамилии — слово «мажа», которое в южнорусских говорах означало чумацкую телегу, воз, а также меру веса или объёма, равную вместимости одной такой телеги. Чумаки — торговцы и извозчики, возившие соль, рыбу и другие товары на волах. Прозвище Мажук могли дать человеку, который занимался этим промыслом, владел телегой или имел к ней прямое отношение. Суффикс -ук (или -юк) характерен для украинской и южнорусской ономастики: он указывает на принадлежность к чему-то или на носителя признака. Мажук — тот, кто связан с мажой.

Вторая версия, менее убедительная, связывает прозвище с глаголом «мазать». Тогда Мажуком в насмешку называли плохого художника или неаккуратного, неопрятного человека. Эта гипотеза слабее, потому что связь с конкретным занятием (извозом) даёт более естественное и распространённое прозвище, чем абстрактная характеристика.

Фамилия закрепилась по стандартной модели: прозвище Мажук + русский патронимический суффикс -ов, означающий «сын Мажука». В форме Мажуковы она указывает на целый род, начиная с одного предка. В документах встречается и вариант Мажуков, и Мажуковы. Точное время и место возникновения фамилии не установлены, но её основа указывает на южные регионы России или Украину, где был распространён чумацкий промысел. Это не дворянская, а крестьянская или мещанская фамилия, что типично для прозвищ, связанных с ремеслом.

Фамилия Мажуковы — любопытный памятник бытовой культуры: она сохранила слово, которое уже вышло из активного употребления, и напоминает о целой социальной группе — чумаках, кормивших солью половину России.