Фамилия Мегрин — редкая и неочевидная, её происхождение не лежит на поверхности. В отличие от большинства русских фамилий на -ин, она образована не от отчества, а от географического названия или прозвища. Первое, что приходит в голову при разборе, — связь с топонимом Мегри. Это город на юге Армении, в Сюникской области, у границы с Ираном. Если предок носителя фамилии происходил оттуда или имел с этим местом устойчивую связь, его могли прозвать Мегринцем, а в русской адаптации — Мегриным. В пользу этой версии говорит то, что фамилии, образованные от названий городов и сёл через суффикс -ин, встречаются в южнорусских и казачьих областях, где оседали выходцы из Закавказья.

Вторая версия — прозвищная, хотя и менее вероятная. В русских говорах слово «мегра» или «мегрый» не зафиксировано, но в диалектах северо-запада и Сибири могло быть заимствование из финно-угорских языков, где корень meg- означал «большой» или «сильный». В этом случае Мегрин — человек, получивший прозвище по внешности или характеру. Однако такая гипотеза остаётся умозрительной: ни в словаре русских народных говоров, ни в ономастических работах Б. Унбегауна или В. Никонова подобной основы для фамилии Мегрин нет.

С точки зрения словообразования фамилия следует простой модели: основа Мегр- плюс патронимический суффикс -ин. В русской традиции этот суффикс обычно указывал на принадлежность: «чей?» — Мегрин, то есть «сын Мегра» или «человек из Мегр(ы)». Если основа — личное имя или прозвище Мегр, оно могло быть сокращением от армянского имени Мегран (в переводе — «милосердный», «солнечный») или от Мегрджик. В таком случае фамилия — русифицированная форма армянской фамилии Мегрян, которую при переписи или в быту записали по русскому образцу.

Фамилия не относится к числу распространённых. Встречается в основном на юге России, в Краснодарском и Ставропольском краях, а также среди армянской диаспоры. В дореволюционных списках и переписях Мегрины не фигурируют как дворянский род — скорее всего, это фамилия крестьянского или мещанского сословия, возникшая в XIX веке, когда крестьянам массово давали фамилии по месту выхода или по прозвищу отца.