Фамилия Мелисов — редкий случай, когда основа, скорее всего, не русская, а греческая, и связана она не с именем, а с христианским праздником. В отличие от большинства фамилий на -ов, образованных от крестильных имён (Иван — Иванов) или прозвищ, здесь мы видим корень «мелис-», который восходит к греческому «мелисса» — пчела. От этого же корня происходит женское имя Мелания (от греческого «мелас» — чёрный, тёмный, что тоже может быть связано с цветом мёда или пчелы), но в данном случае вероятнее иная версия.

Исследователи, в частности, опираясь на труды Б. Унбегауна, указывают, что фамилия Мелисов могла быть образована от прозвища Мелис — так в южнорусских и украинских землях могли называть человека, родившегося в день памяти святого Мелетия. Имя Мелетий (греч. «заботливый», «попечительный») в народном произношении часто упрощалось до Мелис. Таким образом, Мелисов — это «сын Мелиса», то есть потомок человека, носившего календарное имя в его обиходной форме.

Суффикс -ов указывает на типичную русскую патронимическую модель (чей? — Мелисов). Фамилия относится к «вотчинному» типу: она закреплялась за главой семьи и передавалась детям. Географически фамилия тяготеет к югу России и Украине, где греческое влияние через церковные имена было сильнее, а также встречается в казачьей среде. В дореволюционных списках Мелисовы встречаются в Воронежской, Харьковской и Екатеринославской губерниях.

Интересная деталь: фамилия Мелисов звучит почти как «мелиссовый» (пчелиный), что порождает народную этимологию — связь с пчеловодством. Однако научная версия с именем Мелетий выглядит убедительнее: слишком много фамилий образовано от церковных имён, и слишком мало — напрямую от названий насекомых. В любом случае, носители фамилии могут считать, что их предки имели отношение либо к церковной среде (имя давали по святцам), либо к бортничеству, которое на юге было распространённым промыслом.