Фамилия Мелькишева образована от прозвища Мелькиш. В его основе лежит глагол «мелькать» — то есть мерцать, мельтешить, часто мигать. Так в народе могли прозвать человека с беспокойным взглядом или суетливого, непоседливого. Однако есть и вторая, не менее убедительная версия: Мелькиш — это искажённое название помощника мельника, того, кто «измельчал» зерно, то есть растирал его в муку.

Вторая трактовка уводит в мир народных поверий, где мельник — фигура почти мистическая. В крестьянской культуре его считали человеком, знающимся с нечистой силой, прежде всего с водяным. Рассказывали, что мельник заманивал прохожих к омуту и толкал их под колесо, иначе, по поверью, утонул бы сам. Чтобы задобрить водяного, мельники бросали в воду дохлых животных и хлебные крошки, лили водку по праздникам. В Белоруссии при заморозках опускали под мельничное колесо кусок сала, иначе водяной слизывал смазку с колёс. Под дверь мельницы закапывали живьём чёрного петуха, а в самой мельнице держали животных чёрной масти — петуха и кошку. Хозяин ветряной мельницы, чтобы вызвать ветер, бросал в воздух несколько пригоршней муки.

Суффикс -иш- в прозвище Мелькиш придаёт слову уменьшительно-пренебрежительный оттенок: так могли звать младшего работника, подростка, который помогал при мельнице, или же просто невысокого, шустрого человека. Фамилия Мелькишева, таким образом, содержит указание либо на род занятий предка, либо на его внешние особенности — частый быстрый взгляд, подвижность.

Патронимическая модель здесь классическая: потомок человека по прозвищу Мелькиш стал писаться как Мелькишев, а для женщины — Мелькишева. Фамилия редкая, встречается в основном в центральной России и Поволжье, где мельничное дело было развито особенно широко. В метрических книгах XIX века носители фамилии фиксировались как крестьяне и мещане, что подтверждает её простонародное, прозвищное происхождение.