Фамилия Мелюханов — редкий пример, где прозвищная основа и модель образования вступают в лёгкое противоречие. Суффикс -ов указывает на происхождение от имени или прозвища отца: Мелюхан — это, скорее всего, усечённая форма от Мелюханя, Мелюха или, что вероятнее, от Мелюх. А вот с корнем сложнее. Самая прямая версия — от глагола «мелюзжить» (дробить, крошить) или существительного «мелюзга» — мелкая рыба, а в переносном смысле — мелкий, незначительный человек. Прозвище Мелюха могли дать человеку невысокого роста, щуплому или тому, кто занимался мелкой торговлей, ремеслом, разменом денег. В некоторых говорах «мелюхой» называли мельничную пыль или мучную сметку — тогда прозвище могло закрепиться за мельником или пекарем.

Вторая версия, менее очевидная, но имеющая право на существование — связь с тюркским именем Мелюк (вариант Мелик, что значит «царь», «владыка»). В таком случае Мелюхан — это русская адаптация с добавлением фамильного суффикса, и фамилия указывала бы на потомка человека с высоким статусом. Однако для фамилии Мелюханов эта гипотеза слабее: обычно тюркские основы дают фамилии с суффиксом -ов напрямую (Меликов), а промежуточная форма Мелюхан встречается редко и звучит как чисто русское уменьшительное.

Географически фамилия тяготеет к центральным и южным областям России, где были распространены говоры с «мелюзгой» и «мелюхой». Встречается она нечасто — это не массовая фамилия, а локальная, что подтверждает её прозвищное, а не календарное происхождение. Носители Мелюхановых, скорее всего, происходят из крестьянской или мещанской среды, где прозвище давали по внешности или занятию, а не по знатности.