Фамилия Мендрышора стоит особняком в русском ономастиконе — её не встретишь в сводках боярских родов или в перечнях крестьянских фамилий центральных губерний. Всё в ней указывает на недавнее, по историческим меркам, происхождение и на западный, скорее всего польский или украинский, след.

Словообразовательная модель здесь нестандартная. Фамилия оканчивается на -а, что для русского уха непривычно: типичные русские фамилии на -а (-я) — это либо украинские (Шевченко, Коваль), либо застывшие формы родительного падежа вроде «Дурново». В случае с Мендрышора окончание на -а — это скорее всего полонизированная или украинская огласовка. Основа фамилии — «мендрыш» — не встречается в русских говорах, но имеет прямые параллели в польском языке. Польское слово «mędry» означает «мудрый», а «mędrzec» — «мудрец». Форма «mędrys» (или «mędrysz») могла быть прозвищем хитрого, рассудительного человека или, с иронией, — того, кто любил казаться умнее, чем был. Суффикс -ш- в польской антропонимии нередок и придаёт прозвищу оттенок пренебрежения или шутки.

Вероятный сценарий образования: в среде польской или украинской шляхты, либо среди крестьян западных земель (Галиция, Волынь, Подолье) возникло прозвище Мендрыш — «мудрец». Затем, по модели, характерной для польских фамилий на -а (сравните: Недзведа — «медведь»), к нему добавили окончание, чтобы закрепить фамилию в форме женского или среднего рода, либо просто как застывшую форму. Получилось Мендрышора. В русской среде фамилия могла подвергнуться дальнейшей русификации: ударение сместилось на последний слог, а написание закрепилось через «о» под влиянием аканья (Мендрышора произносится как [Миндрышо́ра]).

Географически фамилия редчайшая. В дореволюционных справочниках и современных базах данных она почти не встречается за пределами нескольких семей. Это говорит о том, что носители — потомки одного рода, выходцы, скорее всего, с территории бывшей Речи Посполитой, переселившиеся в Российскую империю в XVIII–XIX веках. Возможна связь с бессарабскими или новороссийскими землями, куда активно приглашали колонистов.

Сословная принадлежность предков, скорее всего, не была высокой. Фамилии с польским корнем, но без дворянского суффикса -ский/-цкий, обычно носили мещане, однодворцы или государственные крестьяне. Если бы предки принадлежали к шляхте, фамилия закрепилась бы как Мендрышский или Мендрышевич. Форма на -ора указывает скорее на простонародную или местечковую среду.

Таким образом, фамилия Мендрышора — это не «испорченное» русское слово, а точный слепок с польского прозвища, которое дали человеку с репутацией мудреца, возможно, местного знахаря или грамотея. Носителям этой фамилии стоит искать корни предков не в Великороссии, а в западных губерниях — на Волыни, в Подолье или в Галиции.