Фамилия Мершенко — украинская по модели образования, на что указывает суффикс -енко, который в XVI–XVIII веках закрепился в Поднепровье, Слобожанщине и других регионах Малороссии как основной способ обозначения потомка по отцу. Буквально Мершенко — «сын Мерша» или «маленький, молодой Мерш». Основа Мерш- вряд ли связана с украинским «мерщій» (быстрее, скорее) — это слово наречного типа и редко становилось прозвищем. Гораздо вероятнее, что перед нами вариант фамилии от крестильного имени Меркурий.

В народной речи имя Меркурий (лат. Mercurius — римский бог торговли) сокращалось до Меркул, Меркуша, Мерш. Такие усечения типичны для восточнославянской ономастики: Гаврила — Гаврик, Кирилл — Кирша. От Мерша через патронимический суффикс -енко и возникло Мершенко. В пользу этой версии говорит и то, что фамилии с основой Мерш- (Мерш, Мерша, Мершук) встречаются в украинских реестрах XVII века, в частности в Полтавской и Черниговской губерниях.

Менее распространённая гипотеза выводит Мершенко из прозвища Мерш — от диалектного «мершити» (морщить, хмуриться) или от польского mierzyć (мерить). Но имя Меркурий было в народе весьма популярно, особенно среди крестьян и казаков, и давало много производных. Поэтому именно антропонимическая версия — от крестильного имени — выглядит основной.

Носители фамилии традиционно сосредоточены на Украине, особенно в центральных и восточных областях, а также в смежных районах России (Курская, Воронежская области), куда переселялись украинские крестьяне в XVIII–XIX веках. Сословно это, скорее всего, потомки казаков или государственных крестьян — Мершенко не встречается среди дворянских родов, внесённых в родословные книги.